藥品生產(chǎn)企業(yè)*重要的四個證

添加日期：2015年6月30日 閱讀：4538

    我熟悉的藥品生產(chǎn)企業(yè)，兼具研發(fā)、生產(chǎn)、銷售的那種，林林種種的證書就夠你勞心勞力、折騰不少，包括藥品生產(chǎn)許可證、新藥證書、生產(chǎn)批件、GMP證書、注冊標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、補充申請批件、原輔包備案、再注冊批件、出口銷售證明書等，下面說說它們是怎么來的？
    因為考慮分享內(nèi)容過多，我先把藥品企業(yè)*重要的“生產(chǎn)許可證、新藥證書、生產(chǎn)批件、GMP證書”四張證書做一一介紹，其它證書或證明有機會再分享。
    因此，今天的分享主題內(nèi)容如下：
    1、生產(chǎn)許可證
    2、新藥證書
    3、生產(chǎn)批件
    4、GMP證書
    5、參考資料
    一、生產(chǎn)許可證
    一是先說藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證，那是一個企業(yè)的“準(zhǔn)生證”。
    藥品是一種特殊商品，注定藥品企業(yè)是一個高門檻的行業(yè)，“許可證”是開辦一個藥品企業(yè)的準(zhǔn)入資格證。
    何謂“許可證”，是指國家通過對藥品生產(chǎn)企業(yè)條件的審核，確定企業(yè)是否具有藥品生產(chǎn)或者繼續(xù)生產(chǎn)藥品的資格，對符合條件的企業(yè)發(fā)給《藥品生產(chǎn)許可證》。許可證為期5年，到期前半年需要申請換證。
    辦企業(yè)，首先是你要有利可圖，你要掙取利潤，那你得先有品種吧！你是自主研發(fā)，還是品種轉(zhuǎn)讓而來，先想好這些，你才會有辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的沖動，沒有人是吃飽了撐著沒事找事干。有品種、有資金、有人才、有技術(shù)，*后才是建廠、申領(lǐng)許可證的事。
    根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)規(guī)定，給你發(fā)證的資格是，你有符合國家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，經(jīng)過資格認定的藥學(xué)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及相應(yīng)的技術(shù)工人，與其藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境，能對所生產(chǎn)藥品進行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗的機構(gòu)、人員以及必要的儀器設(shè)備，保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度等，提供的資料每個省藥監(jiān)局網(wǎng)站上都貼有，如廣東省需要提供申報材料從資料編號1至13，網(wǎng)上一找一大把，在這不詳說。
    說一說不成文的程序吧。首先，你得先有錢、有背景，比如你是藥廠開分店（分廠），是研發(fā)企業(yè)掙足了銀子轉(zhuǎn)型開藥廠，是高校教授博導(dǎo)下海辦高科技企業(yè)，還是海歸獲得風(fēng)險資金回國創(chuàng)業(yè)報國，順便掙取地位、名氣和金錢，反正你要有足夠能量說服省局領(lǐng)導(dǎo)、當(dāng)?shù)卣�府支持你辦廠。選好廠址后，畫好基本的廠區(qū)布局，你得讓省藥監(jiān)局的局領(lǐng)導(dǎo)、處領(lǐng)導(dǎo)來給你現(xiàn)場指導(dǎo)，比如廠房應(yīng)在鍋爐房的上風(fēng)口、人流物流門盡量分開、生活區(qū)和生產(chǎn)區(qū)相對分開、倉庫QC辦公輔助區(qū)域和生產(chǎn)車間分開等。接下來，你要把設(shè)計好的圖紙報省局審核、出意見并進行整改，要充分聽取領(lǐng)導(dǎo)們的中肯建議。建好廠后，再次讓領(lǐng)導(dǎo)們光臨廠區(qū)，充分領(lǐng)會。*后，才是你的注冊或質(zhì)量人員按上面要求準(zhǔn)備資料、申報資料、走省局程序，你把前面的路鋪順了，你的人員拿下生產(chǎn)企業(yè)許可證就會順利很多。
    *近的《藥品管理法》修訂，關(guān)于許可證將有兩點變化：一是刪去第七條第*款中的“憑《藥品生產(chǎn)許可證》到工商行政管理部門辦理登記注冊”，就是不需要拿著《藥品生產(chǎn)許可證》到工商行政管理部門辦理企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照、稅務(wù)登記證等。二是配合《藥品管理法》修訂，逐步把許可證和GMP證書合二為一，具體辦法在研究，可能取消GMP證書，變?yōu)槿粘５娘w行檢查，對企業(yè)實施動態(tài)監(jiān)管。這種變化更能體現(xiàn)國家簡政放權(quán)的決心，與國際化接軌的GMP的日常動態(tài)檢查將更加有實效。
    二、新藥證書
    二是新藥證書，那是一個新藥的“出生證明”。
    一個企業(yè)要生存，你要有品種吧！品種要經(jīng)國家批準(zhǔn)吧，證明產(chǎn)品是安全、有效、質(zhì)量可控的。于是新藥就會有一個證明，證明你是經(jīng)過了充分的研究，有處方、工藝、質(zhì)量研究、動物試驗、臨床試驗等，*后才會有產(chǎn)品問世，擁有“新藥證書”這張“出生證明”。
    何謂“新藥證書”，按照2007年10月1日國家頒發(fā)的《藥品注冊管理辦法》中歸類為新藥的才有新藥證書。什么是新藥？根據(jù)《藥品管理法》 以及《藥品注冊管理辦法》，新藥系指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品，對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報，但改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書（靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外）。新藥經(jīng)申請、檢驗、審評、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查合格后，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）審核發(fā)給新藥證書。
    2007年《藥品注冊管理辦法》中附件一（中藥、**藥物）、附件二（化學(xué)藥品）、附件三（生物制品）中均有注冊分類及說明，以化學(xué)藥品為例，只有1、2、3、4和5類特殊劑型才有新藥證書，6類仿制藥肯定沒有。新藥證書可以有正本、副本，發(fā)給共同參與研究的研發(fā)單位、生產(chǎn)單位等。新藥證書的“證號”為“國藥證字H/Z/S××××××××”。新藥證書是藥品研發(fā)獲批的證明，沒有規(guī)定有效期，**有效。
    新藥研發(fā)的過程是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程。它有“三高一長”的特點：高風(fēng)險、高投入、高回報，周期長。國外投資一個創(chuàng)新藥，5000個化合物中只有一個被批準(zhǔn)為新的藥物，平均需要15億美元、10年時間；中國近年加大創(chuàng)新藥的支持力度，創(chuàng)新藥比例不斷增加，據(jù)保守估計開發(fā)一個一類新藥平均需要3億人民幣、7年時間都是較快的。
    新藥研發(fā)主要包括如下內(nèi)容：
    首先是產(chǎn)品立項。要看企業(yè)對研發(fā)的定位是什么？有沒有足夠的財力去支持研發(fā)。有些資金充足、研發(fā)實力雄厚的企業(yè)，可以去做一些創(chuàng)新藥，如恒瑞、正大天晴、齊魯?shù)龋挥行�搶仿能力強的，可以去做專利期快到�?.1類新藥，而且是批量搶仿，如豪森、恒瑞、齊魯?shù)�；還有部分企業(yè)實力中等，則另僻奚徑，做一些專科特色藥，如麗珠、綠葉、海思科等；而國內(nèi)更多規(guī)模小的企業(yè)，只能做做做仿制藥，但因國家審批周期長，也是遲遲難以獲批。5月27日國家審評費用公告翻了N多倍，如計算國產(chǎn)新藥從原來的3.5萬元漲到62.4萬元，有17.8倍漲幅，居于目前國家藥審中心人員資源有限，又積壓了近二萬多件沒有審批的申請，孰是孰非，實施驗證后才能見分曉！畢竟費用高了，各家在選產(chǎn)品立項會更加謹慎的。
    其次是藥學(xué)研究。包括原料藥工藝研究、制劑處方及工藝研究、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、標(biāo)準(zhǔn)起草及說明、樣品檢驗、包材相容性、穩(wěn)定性試驗等。這部分研究主要是集中在藥品均一、穩(wěn)定的質(zhì)量可控上，當(dāng)然也決定后面的安全、有效性。
    第三是藥理毒理研究。這個階段主要是細胞水平或動物試驗，包括一般藥理、主要藥效學(xué)、急性毒性、長期毒性、過敏溶血刺激、三致試驗（致癌、致畸、致突變）、動物依賴、動物藥代、動物毒代等。藥物的安全性評價必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）。動物為人類新藥開發(fā)做出了不可磨滅的貢獻，大家在做動物試驗是要善待這些動物，能少用就少用、能不用就不用。得到的動物安全、有效的數(shù)據(jù)，將用于支持該藥是否能上一期臨床甚至后面的臨床試驗，但動物的安全、有效并不能真正代表人體的安全、有效。
    第四是藥物臨床研究。一般包括I期臨床（20-30例）、II期臨床（100對）、III期臨床（300：100）、IV期臨床（≥2000例），這個階段必須執(zhí)行《藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）。這四期臨床我都做過，詳細不展開，以后有機會可和大家做更多交流。
    從申報資料來說，按照2007年《藥品注冊管理辦法》附件要求，中藥、**藥物報送33個、化學(xué)藥品報送32個、生物制品報送38個，當(dāng)然根據(jù)新藥分類不同（中藥、**藥物9類、化學(xué)藥品6類、生物制品15類），申報資料則相應(yīng)有所增減。
    三、生產(chǎn)批件
    接下來，說一說新藥是如何獲得批準(zhǔn)的。
    我國實行的是“兩報兩批”，包括藥物臨床研究的申報和審批、藥品生產(chǎn)上市的申報和審批。多單位聯(lián)合申報研制的新藥，由其中一家申報注冊，其它參與單位不得重復(fù)申報，獲是新藥證書后，只能由一家生產(chǎn)企業(yè)進行生產(chǎn)。
    新藥申報的一般流程是：完成臨床前（藥學(xué)、藥理毒理）研究后，則連同中檢院或省藥檢所復(fù)核的三批產(chǎn)品檢驗報告，經(jīng)當(dāng)?shù)厥∷幈O(jiān)局批準(zhǔn)，報送國家藥監(jiān)總局受理，轉(zhuǎn)藥品審評中心（CDE）進行評審，往往會有書面發(fā)補或非書面補充或直接拒絕，如創(chuàng)新藥則批準(zhǔn)進入I期臨床，完成后報送中心，再申請進入II、III期臨床，匯總臨床試驗報告后申請藥品生產(chǎn)上市，通過則能獲得“新藥證書”，而創(chuàng)新藥還需要進行大規(guī)模的IV期臨床，以評估上市后產(chǎn)品的安全性和有效性。
    *近正在修訂《藥品管理法》關(guān)于藥品上市許可制度討論得沸沸揚揚，發(fā)達國家基本為“一批一批”，如美國為臨床研究備案管理但上市許可審查嚴格，日本為藥品上市許可與生產(chǎn)許可同時管理，歐盟實施上市許可人制度，藥品注冊分為集中與互認兩種程序。而我國還維持原來的“二報二批”，藥品上市許可與企業(yè)生產(chǎn)許可嚴格綁定，加上我國藥品審評資源不足導(dǎo)致審評周期非常長，建議放寬臨床準(zhǔn)入，加強臨床監(jiān)管，逐步以藥品上市許可證代替藥品批準(zhǔn)文號，放寬藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓和委托生產(chǎn)的限制。
    三是生產(chǎn)批件（批準(zhǔn)文號），那是一個藥品的“居民身份證”。
    何謂“生產(chǎn)批件（注冊批件）”，說白了就是國家藥監(jiān)總局對符合生產(chǎn)的品種發(fā)給企業(yè)的生產(chǎn)證明文件，往往一個品種一份生產(chǎn)批件，*重要的是，批件上面有**的產(chǎn)品“批準(zhǔn)文號”，在國家局網(wǎng)站上右側(cè)欄“藥品”點進后，右側(cè)“數(shù)據(jù)查詢”可查找每個廠家、每個產(chǎn)品的批準(zhǔn)文號，據(jù)不完全統(tǒng)計中國目前批有18.7萬個批準(zhǔn)文號。也就是說中國6000家藥廠，平均每家有約30個生產(chǎn)批件（批準(zhǔn)文號）。
    《藥品管理法》第31條的規(guī)定：生產(chǎn)新藥或者已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的，須經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，并發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號；藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準(zhǔn)文號后，方可生產(chǎn)該藥品。
    《藥品注冊管理辦法》第65條的規(guī)定：國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)綜合意見，作出審批決定。符合規(guī)定的，發(fā)給新藥證書，申請人已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備生產(chǎn)條件的，同時發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號。批準(zhǔn)文號的“證號”為“國藥準(zhǔn)字H/Z/S××××××××”。生產(chǎn)批件按老的《新藥審批辦法》，*長有效期為一類新藥12年，現(xiàn)在基本為5年，到期后需要進行再注冊的申請及批準(zhǔn)。
    《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第9條的規(guī)定：新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，應(yīng)當(dāng)自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準(zhǔn)正式生產(chǎn)之日起30日內(nèi)，按照國家食品藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定向相應(yīng)的（食品）藥品監(jiān)督管理部門申請《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證。當(dāng)中“藥品生產(chǎn)證明文件”說得就是生產(chǎn)批件（批準(zhǔn)文號），只有獲得批件后，企業(yè)才有資格申請GMP認證。
    獲得“生產(chǎn)批件”的程序為：產(chǎn)品進行研發(fā)注冊獲國家局批準(zhǔn)后，為新藥的可同時獲得“新藥證書”和生產(chǎn)資格的“生產(chǎn)批件”，如果為仿制藥的，則只發(fā)“生產(chǎn)批件”。一般幾種規(guī)格就有幾個生產(chǎn)批件（批準(zhǔn)文號），內(nèi)容有藥品名稱、注冊分類、規(guī)格、有效期、標(biāo)準(zhǔn)編號、審批結(jié)論、生產(chǎn)企業(yè)、附件等內(nèi)容。
    四、GMP證書
    四是GMP證書，權(quán)當(dāng)是產(chǎn)品上市的“準(zhǔn)入門檻”。
    既然一個人有了“準(zhǔn)生證”、“出生證”、“身份證”，他還需要什么證明嗎？同理，一個企業(yè)有了“許可證”和產(chǎn)品的“新藥證書”、“生產(chǎn)批件”，按理就不需要什么證明了才對�？缮�產(chǎn)藥品，還是有個強制性的準(zhǔn)入門檻，就是你有沒有GMP證書！
    何謂“GMP證書”，國家局網(wǎng)站上解釋：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱藥品GMP）是現(xiàn)今世界各國普遍采用的藥品生產(chǎn)管理方式，它對企業(yè)生產(chǎn)藥品所需要的原材料、廠房、設(shè)備、衛(wèi)生、人員培訓(xùn)和質(zhì)量管理等均提出了明確要求。實施藥品GMP，實現(xiàn)對藥品生產(chǎn)全過程的監(jiān)督管理，是減少藥品生產(chǎn)過程中污染和交叉污染的*重要保障，是確保所生產(chǎn)藥品安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控的重要措施。就是針對企業(yè)是否通過GMP認證而由國家局、省局頒發(fā)的一類保證“質(zhì)量”的證書。
    GMP是當(dāng)今國際社會通行的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理必須遵循的基本準(zhǔn)則。適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程和原料生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。美國于1963年誕生了世界上第*部GMP。世界衛(wèi)生組織在1969年就向會員國推薦藥品GMP管理。到現(xiàn)在為止，全球100多個國家和地區(qū)都實行了GMP管理制度。GMP實施目的：*大限度地降低生產(chǎn)中的污染、交叉污染、混淆和差錯等風(fēng)險，確保確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。
    中國GMP也歷經(jīng)幾個階段，我國提出在制藥企業(yè)中推行GMP是在十九世紀(jì)八十年代初，比*早提出GMP的美國，遲了二十年。1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂了首稿《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（試行稿），1984年修改為《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（修訂稿）。1988年根據(jù)《藥品管理法》，國家衛(wèi)生部頒布了我國第*部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1988年版），作為正式法規(guī)執(zhí)行。1992年國家衛(wèi)生部修訂為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992年修訂）。1999年6月18日頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）。*新版為衛(wèi)生部于2011年3月11日起實施的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂），執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)基本和歐盟GMP接近，中國GMP終于和國際GMP規(guī)范接軌了，中國藥品也能走出國門和國外同臺競爭。
    GMP申報流程分如下二種：
    一種是原料藥、口服外用制劑等低風(fēng)險產(chǎn)品，由各省局組織GMP認證。省局GMP認證的流程為：企業(yè)到省局受理大廳提交認證申請和申報材料，藥品安全監(jiān)管處對申報材料形式審查，省局認證中心對申報材料進行技術(shù)審查，中心制定現(xiàn)場檢查方案、審批方案，中心組織實施認證現(xiàn)場檢查，中心對現(xiàn)場檢查報告進行初審，省局對認證初審意見進行審批，報國家局發(fā)布審查公告，并頒發(fā)給《藥品GMP證書》。
    另一種是生物制品、疫苗、注射劑等高風(fēng)險產(chǎn)品，由國家局組織GMP認證。國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家藥管局”）負責(zé)全國藥品GMP認證工作。國家藥管局藥品審核查驗中心（以下簡稱 “局查驗中心” ）承辦藥品GMP 認證的具體工作。國家局GMP認證的流程為：企業(yè)須向所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報送《藥品GMP認證申請書》，并按《藥品GMP認證管理辦法》的規(guī)定同時報送有關(guān)資料，省局初審?fù)�意后，企業(yè)報到國家局受理大廳進行資料受理、形式審查后，轉(zhuǎn)交局查驗中心。中心經(jīng)技術(shù)審查合格后，制定GMP現(xiàn)場檢查方案，將現(xiàn)場檢查通知書發(fā)至被檢查單位，并派一般不超過3人的檢查組，檢查組成員須是國家藥管局藥品GMP檢查員。現(xiàn)場檢查一般3-5天，有**會、場地和資料檢查，未次會等內(nèi)容，檢查組出具檢查報告報局查驗中心，審批結(jié)果為“合格”的藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間），由國家藥管局頒發(fā)《藥品GMP證書》，并予以公告。
    近期，國家食藥監(jiān)總局（CFDA）官員在第27屆中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展高峰論壇上介紹近期藥品監(jiān)管工作思路時指出，下一步將標(biāo)準(zhǔn)不降、時限不改地穩(wěn)步推行新版GMP認證的實施工作，同時正在制定方案將藥品生產(chǎn)許可證和GMP證書合二為一。無菌注射劑的質(zhì)量認證在年底前或逐步下放到省級單位，取消中藥材GAP認證，CFDA會積極研究中藥材認證的監(jiān)督管理方式，生物制品批簽發(fā)技術(shù)性較強，暫時仍由國藥監(jiān)總局負責(zé)。所以，GMP證書的命運何去何從，還不得而知，而取代的“飛行檢查”的日常動態(tài)監(jiān)管，將更加有效、有威懾力。
    綜上所述，企業(yè)有了“生產(chǎn)許可證、新藥證書、生產(chǎn)批件、GMP證書”這四個證書基本就可以生產(chǎn)藥品、合法上市銷售。
    五、參考資料：
    1、《中華人民共和國藥品管理法》（主席令第45號）2、《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）3、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（局令第14號）4、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）5、廣東省《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》核發(fā)程序6、解析新發(fā)布和施行的《藥品管理法》
    7、我國藥品監(jiān)管法規(guī)體系簡介（sunlangPPT）8、藥品GMP認證工作程序（國家局）
責(zé)任編輯：候明芳    www.4077222.com    2015-6-30 14:35:41

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