藥品注冊(cè)辦法修訂 中藥仿制藥將成為歷史

添加日期：2019年10月11日 閱讀：1220

近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)再一次向社會(huì)公開《藥品注冊(cè)管理辦法(修訂草案征求意見稿)》(以下簡(jiǎn)稱《辦法》修訂稿)，吸睛點(diǎn)眾多，其中一處重要修改引起筆者注意，同時(shí)卻發(fā)現(xiàn)大家并未太多關(guān)注、討論，筆者拋磚引玉，希望我們?cè)诜ㄒ?guī)頒布前充分討論、反饋問題。

《辦法》修訂稿第*章、第五條(藥品注冊(cè)類別)將中藥注冊(cè)分類分為5類：創(chuàng)新藥、改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同方類似藥、境外已上市境內(nèi)未上市中藥。

中藥仿制藥去哪兒了?“同方類似藥”是什么東東?和中藥仿制藥有什么異同?研發(fā)過程是否與生物類似藥一樣痛苦?

本次《辦法》修訂稿中，只有“同方類似藥”五個(gè)字神一樣的存在，沒有任何解釋和說明，筆者只能另想辦法一窺真容了。2017年的《藥品注冊(cè)管理辦法(修訂稿)》征求意見稿中講到：“仿制藥應(yīng)當(dāng)與原研藥品或參比制劑質(zhì)量和療效一致;生物類似藥、同方類似藥應(yīng)當(dāng)與原研藥品或參照藥品質(zhì)量和療效相當(dāng)”;再?gòu)?017年征求意見稿所附的《中藥、**藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求(試行)》中找到同方類似藥(中藥注冊(cè)4類)的定義：“同方類似藥指處方、劑型、日用生藥量與已上市銷售中藥或**藥物相同，且在質(zhì)量、安全性和有效性方面與該中藥或**藥物具有相似性的藥品�！�

仿制藥要達(dá)到“一致”相對(duì)簡(jiǎn)單，藥學(xué)一致、生物等效達(dá)到要求基本就可;而類似藥要“質(zhì)量和療效相當(dāng)”則難以說清楚，說不清楚的就需要投巨資，做大量的研究，包括大臨床試驗(yàn)。做一個(gè)生物類似物并不比研發(fā)一個(gè)生物新藥簡(jiǎn)單多少。

雖然中藥注冊(cè)分類的改變，直接把中藥仿制藥變成了歷史，但也許我國(guó)中藥研發(fā)人員對(duì)此已經(jīng)麻木了，中藥仿制藥事實(shí)上已差不多成為歷史。

一個(gè)月前，一位朋友想仿制一個(gè)中藥品種，讓藥智網(wǎng)做個(gè)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告，我問了一下他的預(yù)期和預(yù)算之后沒有給做調(diào)研，直接給出建議：不要仿制了。仿制一個(gè)中藥仿制藥的難度與花費(fèi)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于一個(gè)化學(xué)藥，而且成功的可能性很小。

為何一個(gè)中藥仿制如此之難，而市場(chǎng)上的中藥仿制藥又如此之多?讓我們先來看看中藥仿制藥的歷史。

在我國(guó)歷**“中藥仿制藥”的批準(zhǔn)曾經(jīng)是很自由、簡(jiǎn)單的事，特別是在文革期間，藥品監(jiān)督管理被視為管卡壓，視為人民用藥的枷鎖。于是，一個(gè)縣革委會(huì)，或者一個(gè)廠長(zhǎng)就可以自行“批準(zhǔn)”一個(gè)藥品上市(仿制藥如此，新藥也如此)，直至國(guó)務(wù)院于1978年7月30日批轉(zhuǎn)了衛(wèi)生部制訂的《藥政管理?xiàng)l例(試行)》，條例要求“中西藥品生產(chǎn)單位，所生產(chǎn)的每種藥品都必須報(bào)經(jīng)省、市、自治區(qū)衛(wèi)生局審核批準(zhǔn)”。

當(dāng)時(shí)各省市衛(wèi)生局下面有個(gè)藥政處，別看只是省局下面的一個(gè)處室，但卻擁有批準(zhǔn)仿制藥品生產(chǎn)的權(quán)利，1985年頒布的《藥品管理辦法》更是用法律的形式規(guī)定了：“生產(chǎn)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或者省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的藥品，必須經(jīng)省級(jí)衛(wèi)生行政部門征求同級(jí)藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)主管部門意見后審核批準(zhǔn)，并發(fā)給批準(zhǔn)文號(hào)”。

可想而知，當(dāng)時(shí)的中藥仿制仍然是輕松+愉快的�；�本上只要能找到一個(gè)藥品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或省標(biāo)準(zhǔn)，并能生產(chǎn)出三批符合標(biāo)準(zhǔn)的藥品，即可批準(zhǔn)上市。

仿制中成藥，還有一個(gè)途徑，現(xiàn)在很多人都未曾聽說過，叫“中成藥移植”。1988年的衛(wèi)生部發(fā)布《關(guān)于恢復(fù)中成藥移植問題的通知》，為了保護(hù)一些品種不被濫仿制，1990年衛(wèi)生部發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)中成藥移植品種的管理通知》，加強(qiáng)規(guī)范管理。與簡(jiǎn)單的仿標(biāo)準(zhǔn)的做法不同，中成藥移植單位在本省衛(wèi)生廳(局)申請(qǐng)移植中成藥品種時(shí)，必須持有該品種原處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及臨床研究總結(jié)等資料。要想拿到這些資料，可不容易，不過因?yàn)楫?dāng)時(shí)基本都是國(guó)有企業(yè)，關(guān)系到位，再發(fā)揚(yáng)無產(chǎn)階級(jí)的無私奉獻(xiàn)精神，也是可能的。另一個(gè)渠道就是很多中成藥是科研院所研制成功的，如果合同有疏漏，科研院所就可以“一女二嫁”，將資料賣給另一廠家生產(chǎn)。

這種局面一直維持到1999年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(SDA)成立，將地方的藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)權(quán)集中到國(guó)家藥監(jiān)局，開啟了藥品監(jiān)管新篇章。

1985年、1992年、1999年頒布的《新藥審批辦法》都只講新藥，未將仿制藥的審批納入管理。SDA成立后的2002年，《藥品注冊(cè)管理辦法》(試行)頒布，**將仿制藥注冊(cè)納入法規(guī)體系，中藥仿制藥成為《辦法》中的中藥分類的第11類：已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和**藥物制劑，對(duì)這類藥品基本是減免動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，就是對(duì)藥學(xué)研究的要求也非常寬松。

雖然仿制藥的批準(zhǔn)權(quán)利收歸國(guó)家藥監(jiān)局，但在2007年以前，中藥的仿制注冊(cè)管理非常寬松，中藥處方比較復(fù)雜，藥物組分繁多，為數(shù)不少的研發(fā)人員對(duì)被仿制藥標(biāo)準(zhǔn)不經(jīng)過分析研究盲目照搬的現(xiàn)象。有的甚至連被仿制藥所用藥味、處方、工藝等都不清楚就開始仿制。

《藥品注冊(cè)管理辦法》掀起了中藥廠的仿制熱情，從下圖我們可以看到中藥仿制藥快速增加，在2006年達(dá)到頂峰(多達(dá)2738個(gè)受理號(hào)，平均每個(gè)工作日受理10個(gè)以上)。

雖然存在這么多的問題，但客觀上，在藥品供應(yīng)側(cè)還是卓有成效，那就是讓眾多的**品種、準(zhǔn)**品種(生產(chǎn)廠家很少)有了較多的仿制藥，或者是劑型不同的相同品種。一旦有了仿制藥這個(gè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，高高在上的藥價(jià)就低下了高貴的頭。所以從這個(gè)意義上講醫(yī)保部門應(yīng)當(dāng)感謝那個(gè)天天有中藥仿制藥獲批的年代。但受益于國(guó)家技術(shù)秘密品種、中藥保密品種、中藥保護(hù)品種、標(biāo)準(zhǔn)未轉(zhuǎn)正不得仿制等等特色法規(guī)，還是大量的**品種孤獨(dú)至今。

瘋狂之后便是幻滅，從上圖可看看到，在2006年藥品注冊(cè)核查，2007年新《藥品注冊(cè)管理辦法》出臺(tái)后，中藥仿制藥的申報(bào)出現(xiàn)斷崖式的下降，從此一蹶不振，至今已是“茍延殘喘”，每年只有幾個(gè)仿制藥申報(bào)。下圖中注冊(cè)9類(**)即為中藥仿制藥在2008年占比成為第*后即呈下降趨勢(shì)，近幾年每年中藥仿制藥的申報(bào)數(shù)量竟然遠(yuǎn)小于中藥新藥(臨床、上市)申報(bào)數(shù)量，可見中藥仿制有多難，難于做新藥?!

2007年以后，SFDA加強(qiáng)了中藥仿制藥的管理注冊(cè)，仿制藥要求按照被仿制藥的藥材(基源)、處方、工藝進(jìn)行研發(fā)、生產(chǎn)，而這等詳細(xì)信息難以合法獲取，而且視卻只是臨床批件，想著還需要巨額的臨床投入與承擔(dān)臨床失敗的巨大風(fēng)險(xiǎn)，老板只好默默地將臨床批件鎖在檔案室。情況需要開展臨床試驗(yàn)，大大提高了中藥仿制難度。曾經(jīng)有不少企業(yè)試圖闖關(guān)，但不是多次發(fā)補(bǔ)，就是不批準(zhǔn)，有的拿到了批件，

仿制藥申報(bào)比新藥申報(bào)數(shù)量還少，也算是一大奇觀吧，是否是政策導(dǎo)向存在一定問題?僅就技術(shù)層面而言，嚴(yán)格把關(guān)，不讓療效得不到保障的藥物進(jìn)入市場(chǎng)，這是對(duì)的。比如因?yàn)樵�研的A藥未曾經(jīng)過系統(tǒng)的新藥臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，有效性值得懷疑，就大大提高A藥的仿制藥上市門檻�？墒菗Q一個(gè)思路，因?yàn)闆]有A藥仿制藥，該藥作為**品種，以高昂價(jià)格進(jìn)入醫(yī)保，在中國(guó)特有的醫(yī)藥市場(chǎng)上大賣特賣，與其這樣，還不如批準(zhǔn)其仿制藥，至少醫(yī)保和患者少支出了，經(jīng)過數(shù)年的競(jìng)爭(zhēng)，也許這個(gè)品種的市場(chǎng)占有量反而就變得很小了。

近10年來仿制藥申報(bào)數(shù)量太少，獲批者更少，導(dǎo)致**、準(zhǔn)**中藥處于壟斷、半壟斷地位，中藥價(jià)格長(zhǎng)年居高不下。一些中藥企業(yè)老總一方面埋怨這個(gè)“近乎不能仿制”的仿制藥政策，一方面卻也偷著樂：“這個(gè)政策捆住了自家的手，也捆住了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，我家的這些**品種雖然沒有專利，卻享受了比專利更長(zhǎng)的**占有權(quán)，也許還會(huì)保持50年不變”。

窮則思變，但變了是否就通，則要考量智慧。如果要根本性解決問題，就是進(jìn)行嚴(yán)格的藥品再評(píng)價(jià)。不過基于現(xiàn)狀，這根本不可能，即使是中藥注射劑的再評(píng)價(jià)政策也是千呼萬喚不出來。目前關(guān)于中藥仿制藥的變化在于兩方面：

一是出臺(tái)了“古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”相關(guān)政策，中醫(yī)藥管理局出臺(tái)了首批經(jīng)典名方100首，其中約有10首方劑與已上市產(chǎn)品處方相同，悄悄的推開了一扇門�？上�國(guó)家藥監(jiān)局出臺(tái)的文件規(guī)定現(xiàn)有上市品種不能按“經(jīng)典名方制劑”注冊(cè)申報(bào)，又悄無聲息地關(guān)上了中藥“仿制”的這扇側(cè)門，缺少“大品種”的誘惑，廠家申報(bào)積極性并不高。希望在《藥品注冊(cè)管理辦法》修訂后加以調(diào)整，放開此條限制，讓**品種有類似的競(jìng)品競(jìng)爭(zhēng)。也算是在仿制藥受“堵”的同時(shí)給個(gè)“疏”的通道。

另一變化，則是本文開篇提到的將中藥仿制藥取消，變成同方類似藥。聽名稱、觀定義，同方類似藥的申報(bào)難度更甚于中藥仿制藥，如果真是按生物類似藥的思路，要求同方類似藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)的話，這就是座難以逾越的高山。要講特色，我倒認(rèn)為同方類似藥可以充分考慮中醫(yī)藥特色，在隨后出臺(tái)的具體細(xì)則、指導(dǎo)辦法中為中藥的仿制打開一道小小的門，讓門內(nèi)的**中藥品種不再一直“孤獨(dú)”。

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